Depuis la sortie de son N°1 le 10 décembre 2001, le journal « Le Comprimé » se devait de consacrer enfin un article à la forme galénique à laquelle il a emprunté son nom. Le professeur Pascal Wehrlé a bien voulu dans ce numéro rappeler les origines de la forme pharmaceutique de loin la plus utilisée et évoquer les récentes innovations.

Un peu d’histoire

Certains auteurs qui se sont intéressés à l’histoire des comprimés n’ont pas hésité à les faire remonter…aux romains tout en accordant, de toute évidence, l’antériorité de l’invention du comprimé pharmaceutique au britannique William Brockedon. Cette invention encore très rudimentaire est décrite dans le British Patent N° 9977 du 8 décembre 1843. L’originalité de la découverte consiste à simplifier la préparation des pilules en utilisant la compression à sec. Le dispositif est constitué d’une matrice reposant sur un poinçon inférieur à position fixe. Un poinçon supérieur est enfoncé après remplissage de la matrice par un maillet. La quantité de poudre est obtenue à l’aide d’une sorte de compresso-doseur. Brockedon dans son article scientifique novateur du Pharmaceutical Journal annonce une suite, qui ne vint jamais. Alors que les pilules, pastilles et tablettes sont mentionnées dès la première édition de la Pharmacopée française en 1818, les comprimés ne seront introduits qu’à partir de la sixième édition de 1937.

La nouvelle définition de la Pharmacopée européenne

En France, le terme «comprimé» est adopté par référence au procédé d’obtention ce qui explique la définition de la Pharmacopée française : «Les comprimés sont des préparations solides contenant une unité de prise d’une ou plusieurs substances actives. Ils sont obtenus en agglomérant par compression un volume constant de particules». Dans les pays anglo-saxons, le terme de «compressed tablet» a fini lentement par s’abréger en «tablet» perdant ainsi l’origine de la fabrication, c’est ce qui explique en partie que dans la dernière édition de la Pharmacopée européenne entrée en vigueur le premier janvier 2008 la définition ait été complétée : «…ou par un autre procédé de fabrication approprié tel que l’extrusion, le moulage ou la cryodessiccation (lyophilisation)». Les lyophilisats oraux (noms déposés Lyoc®, Zydis®et Quicklets®) sont à présent des comprimés.

Les différentes catégories de comprimés

Plusieurs catégories de comprimés pour administration par voie orale peuvent être distinguées selon la monographie : les comprimés non enrobés, les comprimés enrobés, les comprimés effervescents, les comprimés solubles, les comprimés dispersibles, les comprimés orodispersibles, les comprimés gastro-résistants, les comprimés à libération modifiée, les comprimés à utiliser dans la cavité buccale et les lyophilisats oraux. Les comprimés qui sont surtout destinés à la voie orale peuvent également être formulés pour une administration vaginale (Colposeptine®) ou oculaire (insert Mydriasert®) par exemple. En dehors du secteur thérapeutique, des comprimés servent à la décontamination des eaux de boisson (Hydroclonazone®, Aquatabs®par exemple), ils sont très utilisés comme supports de réactifs pour les robots des laboratoires d’analyse de biologie médicale et sont les éléments pyrotechniques essentiels dans le fonctionnement des airbags (comprimés d’azoture de sodium).

Évolution et innovation

Cherchant à résoudre des problèmes techniques mais également à optimiser l’efficacité des médicaments pour les patients, les galénistes n’ont cessé d’améliorer une forme galénique qui pourrait de prime abord sembler simple et pour laquelle les scientifiques auraient « tout dit et tout trouvé ». Pour pallier les inconvénients physico-chimiques de bon nombre de principes actifs, les galénistes ont mis au point de nouveaux excipients assurant par exemple une meilleure comprimabilité ou destinés, comme c’est le cas avec les « super-désintégrants », à optimiser le délitement. Visant à remplacer la technique très longue et peu reproductible de la dragéification, les turbines et équipements modernes permettent d’effectuer un pelliculage dont le but peut être le masquage de goût, la protection du contenu du comprimé ou la modification du profil biopharmaceutique. C’est par le pelliculage que les comprimés peuvent être rendus gastro-résistants dans le cas de principes actifs irritants pour l’estomac ou dégradés en milieu stomacal. Le pelliculage peut également servir à prolonger la libération des principes actifs même si dans ce domaine les comprimés matriciels contenant des excipients tels que des matières plastiques ou des polymères gélifiables sont actuellement les plus largement utilisés. L’évolution en matière de pelliculage est allée dans le sens de l’enrobage non plus de la forme galénique entière mais de minigranules ou de microgranules «conditionnés» en gélules ou même en comprimés – c’est le cas de Mopral®(gélule) et d’Inexium®(comprimé). Pour ces deux spécialités le pelliculage gastro-résistant de minigranules permet d’accroître la sécurité de la libération mais dans le cas d’Inexium®la formulation complexe qui rend les minigranules comprimables sans rupture du pelliculage empêche pour le moment toute copie et commercialisation de génériques.

La fiabilité des équipements et des excipients a conduit à l’arrivée sur le marché pharmaceutique des comprimés osmotiques: comprimés entourés d’une membrane semi-perméable à travers laquelle l’eau est « pompée » par des excipients osmotiquement actifs qui provoquent la libération d’un principe actif à travers un orifice perforé au laser. L’intérêt de cette technologie réside dans sa capacité à assurer une libération lente et surtout très régulière du principe actif et ce indépendamment de l’environnement du comprimé. Cette technologie a servi à la mise au point des spécialités telles que Zoxan LP®ou encore Alpress LP®.

Lorsqu’un principe actif n’est pas absorbé régulièrement tout au long du tractus digestif mais possède une fenêtre d’absorption et qu’un effet prolongé est recherché, les formes galéniques LP « classiques » ne présentent que peu d’intérêt – il faut certes assurer une libération prolongée du principe actif mais surtout maintenir le plus longtemps possible la forme en amont du site où se fera l’absorption. La même problématique se pose lorsque l’on cherche à prolonger l’effet thérapeutique au-delà d’une durée correspondant au transit qui entraîne la forme pharmaceutique. C’est ici tout le sens de l’innovation très récente qui a abouti à la mise sur le marché de formes dites à résidence gastrique prolongée – des comprimés « flottants ». Les premiers brevets «farfelus» ont cédé la place à d’autres techniquement plus réalisables comme le brevet Geomatrix®exploité dans plusieurs spécialités comme la spécialité Xatral®: comprimé tri-couche formé d’une matrice centrale prise en sandwich entre deux couches barrières qui en gélifiant très vite provoquent une baisse importante de densité du système qui flotte.

La mucoadhésion est un autre domaine qui ne cesse d’être exploré. Elle vise à permettre, par contact intime avec la muqueuse digestive, la promotion du passage des actifs. Les spécialités sont à venir mais Loramyc®utilise déjà le principe de la bioadhésion. Le comprimé possède une face plate et une face bombée qui s’adapte à la fosse canine (une dépression située sur la gencive supérieure, juste au-dessus de l’incisive). Après avoir été mis en place par le patient, le comprimé adhère à la muqueuse gingivale grâce aux polymères de la formulation. Le comprimé se délite progressivement tout en laissant diffuser le principe actif. Des études ont prouvé que cette technologie permet de remplacer 3 prises de miconazole sous forme de gel buccal (3×125 mg) par un comprimé muco-adhésif de 50 mg avec des concentrations au niveau du site d’action supérieures aux anciens traitements. De plus, la durée d’exposition salivaire aux concentrations en miconazole efficaces (> 1 μg/mL) est supérieure à 7h pour Loramyc®contre moins d’une heure pour le gel buccal.

Les dernières données précises de la physiologie montrent qu’une absorption colonique des principes actifs est à présent possible. Si le galéniste savait parfaitement protéger le principe actif jusqu’à cette cible où la digestion est nettement moins active et l’atteindre avec précision, il serait alors possible d’envisager l’administration d’acides aminés, de peptides voire de protéines. Des résultats prometteurs ont déjà été obtenus avec des héparines de bas poids moléculaire ainsi qu’avec de l’insuline mais les obstacles sont encore nombreux. La recherche actuelle vise notamment à promouvoir le passage de quantités plus importantes et à réduire encore l’action des protéases de façon à permettre l’absorption de doses thérapeutiques.

Pour terminer ce survol d’une forme galénique qui est un concentré de technologie, il faut absolument évoquer l’évolution des équipements modernes de production qui visent à réduire notamment les risques de contamination croisée en respectant les BPF (Bonnes pratiques de Fabrication) par la conception de presses à lavage intégré sans démontage (WIP, CIP, WOL : Wash in place, Clean in place ou Wash off line) tout en augmentant les capacités de production puisque la presse rotative la plus performante actuelle possède 122 jeux de poinçons pour une cadence allant jusqu’à 2 millions de comprimés à l’heure … si toutefois le galéniste a bien optimisé sa formulation.

D’autres formes galéniques avec lesquelles il ne faut pas confondre :

Au XIXème siècle, le «remède du curé Pérols» est constitué de sulfate de quinine enfermé entre deux hosties plates collées au pinceau mais l’histoire retiendra le nom de Stanislas Limousin qui en 1875 met au point des «cachets médicamenteux» constitués de deux cupules de pain azyme formées par estampage. Ce nouveau mode d’administration des poudres survit à la seconde guerre mondiale puis s’essouffle. Les pilules, petites masses sphériques destinées à être avalées, datent quant à elles du temps des apothicaires. Leur réalisation essentiellement officinale est difficilement reproductible, c’est ce qui explique leur tombée en désuétude bien qu’un industriel, Johnson & Johnson, continue de commercialiser la spécialité Trinitrine simple Laleuf®sous forme de pilules enrobées. Cachets et pilules ne sont donc pas des comprimés mais la «pilule» anticonceptionnelle est, elle, bien un petit comprimé.